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《生化危機4》故事緊接上集《生化危機3:滅絕》,愛麗絲(米拉•喬沃維奇 飾)在阿拉斯加找到了昏迷的克雷爾(艾麗•拉特 飾),她被“保護傘”公司施以了手術,胸前植入的裝置接收到奇怪訊號。她們追蹤訊號源,來到了被喪屍佔據的洛杉磯……在這裏他們與克雷爾的哥哥、身為S.T.A.R.S.阿爾法小隊隊員的克裏斯(文特沃斯•米勒 飾)匯合,一場與“保護傘”公司的大戰即將展開。除克裏斯外,曾是阿爾法小隊隊長的怪物級人物艾爾伯特•威斯克(肖恩•羅伯茨 飾)也在電影版中首次登場,成為本集的終極Boss。此外,本片還引進了遊戲第五代裏的恐怖怪物:蟲嘴男和巨斧劊子手。
硝煙、黑霧、死寂……僅僅五年,生機盎然的地球就已經成了病毒肆虐喪屍橫行的毀滅之地。在生人勿近、死亡邊緣的世界裏,愛麗絲(米拉•喬沃維奇)始終不肯放棄最後一線希望。憑什麼無辜百姓飽受折磨,而“保護傘”公司的那些罪魁禍首卻可以躲藏在地下安居樂業,草木不驚?難道斷壁殘垣的末世中,就沒有哪怕一條陽光的出路?愛麗絲駕著小型飛機在阿拉斯加的冰凍荒原上梭巡,只為在這片土地上搜尋到世上已為數不多的未被變種病毒蹂躪的倖存者。 當昏迷的克雷爾(艾麗•拉特)出現在愛麗絲面前時,她簡直不敢相信自己的眼睛。昔日強悍無比的戰友,不但離奇地記憶全失,胸前竟還被植入了能接收到奇怪訊號的機械裝置!不用說,“下毒手”的正是罪孽深重的保護傘公司。極北之地的阿拉斯加也已落入喪屍手中,世上已無安全區域,如今唯一倖存的可能,就是跟隨奇怪訊號順藤摸瓜,揪出幕後黑手,一擊而斃! 訊號將她們引向了洛杉磯。巨大的好萊塢標誌牌,如今已變成頹垣敗瓦。殘破不堪的洛杉磯,處處是毀敗腐爛的痕跡。死一般寂靜的廢墟中,各種擁有超能力的新型喪屍層出不窮。好在克雷爾漸漸恢復了記憶與超強戰鬥力,克雷爾的哥哥、身為S.T.A.R.S.阿爾法小隊隊員的克裏斯(文特沃斯•米勒)也及時趕到,愛麗絲才得到了喘息時機。一場與“保護傘”公司的大戰即將展開,突破重重關卡深入虎穴的他們,即將落入阿爾法小隊的怪物級隊長艾爾伯特•威斯克(肖恩•羅伯茨)的死亡陷阱。而撥開迷霧之後,愛麗絲竟發現這一切的背後很可能隱藏著恐怖至極的驚天大陰謀……