距離上一次貓咪和狗狗的大戰已經過去了數年之久，來之不易的和平再一次受到威脅。這次的敵人可不是上一部中的笨蛋，它可是原貓咪間諜組織“喵”（MEOWS）的頂級特工，名為Kitty Galore。它順利地竊取到了狗狗組織的核心機密，並且為了報復狗狗組織和人類，它設計了一個恐怖而毒辣的計畫意圖控制全世界！
在面對這樣一個迫在眉睫且前所未有的致命威脅的緊要關頭，貓與狗在萬不得已的情況下，只能被迫選擇結成同盟——這還是這兩種生物歷史上的第一次，在這個由一隻貓所製造的浩劫當中，他們需要拯救的不僅僅是自己，還有他們深愛著的人類，他們必須得將身體裏潛藏的一切生物本能發揮到極致才行。