劇集以明朝宮廷為背景，描繪當時作為底層人的劊子手和穩婆的愛情故事：
殺人無數的劊子手葉常綠（黃德斌 飾）為保護恩公的媳婦阮素心（姚子羚 飾）順利產子，將素心安頓在京城享負盛名的穩婆花蕊紅（邵美琪 飾）家中，因而遇上離奇命案，常綠竟以其鬼頭刀救活了一條小生命，誰料這名來歷不明的男嬰令常綠和蕊紅無故卷入朝廷的政治漩渦，一冷一熱的配搭化解了一 次又一次的危機，兩人在患難中漸生情愫……
另邊廂，一對同在妓院長大的小情侶赤知秋（楊明 飾）和祝小滿（龔嘉欣 飾）來到蕊紅家，苦苦哀求常綠收知秋為劊子手的學徒，知秋其心不正，只想藉此逃脫受刑，常綠遲疑不決，一名神秘的彩戲師司馬醜（陳山聰 飾）出現，令各人關系陷入錯綜復雜，男嬰身分之謎更因而被逐步揭開，但同時敲起了死神的喪鐘……
《刀下留人》以佛學為切入點，首次以劊子手（古代的死刑執行者）及穩婆（古代幫助產婦分娩者）為題材。